Indianapolis Colts (2001-nu)
Indianapolis Colts valgte i 2001 draften at sikre holdets absolut største stjerne Peyton Manning endnu et våben. Reggie Wayne blev draftet som den 30 spiller i draften og skulle være anden receiver efter Marvin Harrison.
I løbet af Wayne´s første to år udeblev den store succes dog. I hans rookie sæson blev han noteret for kun 27 bolde til 345 yards og ingen touchdowns mens det dog gik bedre året efter hvor han greb 49 bolde for 716 yards og fire touchdowns.
I hans tredje sæson på holdet blev Wayne udnævnt til starter, og straks beviste Wayne sine evner. I 2003, hans første sæson som starter greb Wayne 68 bolde for 838 yards og syv touchdowns inden han fik sit helt store gennembrud i 2004. Med 77 grebet bolde til 1,210 yards og 12 touchdowns trådte Wayne for alvor ind på den store scene men manglede stadigvæk at vinde nogen priser.
Wayne var dog klar over sin pris, og forlangte dermed en ny kontrakt da han i 2005 for anden gang greb bolde for over 1,000 yards. Denne gang blev det til 1,055 yards på 83 bolde. Wayne underskrev en ny kontrakt i 2006. Kontrakten gav Wayne $39,5 millioner over seks år.
Reggie Wayne's største sæson kom året efter hvor han og Indianapolis Colts slog alle hold af vejen og vandt Super Bowl med en 29-17 sejr over Chicago Bears. Reggie Wayne greb et 53 yard touchdown i første halvleg i kampen. Han havde grebet 86 bolde for 1,310 yards og ni touchdowns i løbet af sæsonen og det var blevet kåret med hans første Pro Bowl udtagelse. Reggie Wayne har siden været i Pro Bowl alle årene indtil videre.
Indianapolis Colts var hårdt ramt af skader i 2007 hvor blandt andet Dallas Clark og Marvin Harrison var ude i længere tid. Det benyttede Wayne til at slå rekorder for sig selv. De 104 bolde han greb for 1,510 yards er det højeste han nogensinde har grebet. Wayne kunne tilføje 10 touchdowns til sæsonen.
Selvom Indianapolis Colts ikke har deltaget i en Super Bowl siden deres sejr over Chicago Bears betegnes de som et af de mest succesfulde hold i årtiet. En af grundende er Wayne som både i 2008, 2009 og 2010 har grebet bolde for over 1,000 yards.
Reggie Wayne har i løbet af hans 10 årig lange karriere i NFL og hos Indianapolis Colts grebet utrolige 787 bolde for 10,748 yards og 69 touchdowns.
Udover hans fem Pro Bowl deltagelse fra 2006 af har han også været udnævnt til All-Pro holdet tre gange. Det skete i 2007, 2009 og 2010 sæsonen.