Green Bay Packers (1997-2004)
Præcis som hans college trænede havde fortalt ham havde han talentet til at komme i NFL. Her var det Green Bay Packers som draftede ham i anden runde af 1997 draften. Han gik dog ikke direkte ind som starter på holdet, men formåede alligevel at levere to interceptions, som begge blev returneret til touchdown hvilket var nok til at sikre sig en plads som starter året efter.
Efter to stabile år hos packers slog han for alvor igennem i 2000. Her leverede han ni interceptions, det højeste af nogen i hele NFL det år og blev udtaget til sin første Pro Bowl. Han forsatte stimen året efter hvor det blev til seks interceptions og modstandernes quarterback begyndte at frygte ham mere og mere.
I de to efterfølgende sæsoner spillede Sharper stadigvæk på højt niveau og lavede til sammen 152 tacklinger og ni interceptions de to år. Alligevel valgte Green Bay Packers at fyre Darren Sharper i marts måned, 2005 hvilket gjorde at Sharper nåede 616 tacklinger, 36 interceptions og fem touchdowns i hans karriere som en Green Bay Packers spiller.
Minnesota Vikings (2005-2008)
Kun to dage efter han var fyret af Packers skrev Darren Sharper under med et af holdets væreste rivaler i Minnesota Vikings. Sharper gik direkte ind på holdet og allerede i sin første sæson leverede han ni interceptions i kun 14 kampe hvilket var nok til at han kom i Pro Bowl for tredje gang i hans karriere.
Det blev dog ikke til de store sæsoner i Minnesota, på trods af han igen i 2007 kom i Pro Bowl for fjerde gang i hans karriere. Darren Sharper stoppede i Minnesota efter fire år og nåede at levere 18 interceptions og 250 tacklinger for Green Bay Packers værste rivaler, Minnesota Vikings.
New Orleans Saints (2009-2010)
Ikke mange troede at Darren Sharper stadigvæk havde en fremtid som en klasse safety. New Orleans Saints tog chancen med ham, og gav ham en etårig kontrakt i marts måned, 2009. Allerede fra starten af sæsonen stod det dog klart at Sharper på ingen måde var færdig med football på højeste plan. Han var genopstået og i samarbejde med den defensive coordinator, Greg Williams gjorde han Saints forsvaret berygtet.
Undervejs det år leverede Darren Sharper hele ni interceptions på kun 14 kampe hvilket bragte ham op på en sjette plads på all-time listen over flest interceptions. Helt som forventet blev Sharper også udtaget til sin femte Pro Bowl kamp, men måtte melde afbud da New Orleans Saints gik hele vejen til Super Bowl.
Det lykkedes New Orleans Saints at vinde deres første Super Bowl sejr den 7 februar, 2010 hvilket også var Darren Sharpers første Super Bowl ring. Efter at have været en unrestricted free agent valgte han i maj måned, 2010 at skrive under på en etårig kontrakt med New Orleans Saints.
Darren Sharper måtte inden 2010 sæsonen lade sig opereres i knæet. Det betød at han ikke var en del af Saints i løbet af deres første seks kampe. I hans fravær havde Malcom Jenkins imponeret så meget at han havde overtaget pladsen som starter.
Darren Sharper var dog tilbage som startende free safety i slutspillet hvor Saints overraskende røg ud til Seattle Seahawks. I denne kamp lignede Sharper en meget gammel, og langsom safety, og det er tvivlsomt om han fortsætter karrieren. Hans kontrakt udløb marts, 2011.