Philadelphia Eagles (2002-2009)
Selvom Westbrook uden tvivl havde meget talent, så gjorde to ting at han ikke blev taget i de første to runder på selve draftdagen. Han var kun listet som en 1´78 høj runningback som vejede 91 kilo hvilket skræmte mange. Desuden sagde hans skadehistorie fra college også at han havde muligheden for at blive et stort bust. Andy Reid tog dog chancen i tredje runde og valgte Brian Westbrook.
I hans første to sæsoner fik han ikke meget spilletid, men markerede sig dog allerede i sin rookie sæson da han kastede et touchdown til Todd Pinkston på et trick spil.
Året efter markerede han sig igen da han returnerede et punt med få minutter tilbage til touchdown imod New York Giants som gav dem en 14-10 sejr. Det år gik Eagles helt til NFC finalen hvor de tabte. Westbrook deltog ikke i playoff da han havde en arm skade.
Efter de to startere, Duce Staley og Correll Buckhalter var ukampdygtige for Eagles. Staley var blevet fyret og Buckhalter var blevet skadet, blev Brian Westbrook starteren tilbage i 2004. Han løb for det højeste i hans karriere på daværende tidspunkt med 812 yards, men vigtigst af alt så greb han hele 73 bolde for 703 yards. Hans hjælp gjorde at Eagles gik 13-3 og kom hele vejen til Super Bowl hvor de dog tabte til New England Patriots selvom Westbrook scorede et enkelt touchdown. Det var også i 2004 at Westbrook blev udtaget til sin første Pro Bowl.
Brian Westbrook var nu endelig et navn som folk lagde mærke til, og derfor synes han også han havde fortjent en bedre kontrakt. Det gjorde han udeblev fra training camp og først i november endte det med en kontrakt forlængelse på fem år. I starten af december blev det så kendt at Westbrook ikke ville deltage mere det år, da han ville blive placeret på injured reserve med en fodskade. Han nåede at løbe for 617 yards og gribe bolde for 616 yards i 12 kampe.
I 2006 havde Westbrook problemer med sit knæ, men da McNabb i november endte på injured reserve trådte Westbrook til og blev nøglespilleren i Eagles angreb. Han løb fantastiske 1,217 yards og kom dermed over 1,000 yards for første gang i hans karriere. Samtidig greb han 77 bolde for 699 yards og scorede 11 touchdowns. Eagles røg dog ud til New Orleans Saints i slutspillet.
Året efter slog Westbrook for alvor fast at han var en af ligaens bedste runningbacks da han løb for 1,333 yards og greb hele 90 bolde for 771 yards. Westbrook fik sin anden Pro Bowl udtagelse det år.
Inden sæsonen gik i gang i 2008 skrev Westbrook under på en ny fem-årig kontrakt til en værdi af $32 millioner. Westbrook missede to kampe men løb stadigvæk for 936 yards og greb bolde for 402 yards. Hårdt skadeplaget formåede han dog aldrig rigtigt at imponere det år.
I hans sidste år hos Eagles formåede Westbrook aldrig at blive en trussel. I uge syv fik Westbrook en hjernerystelse hvilket gjorde han var ude i tre uger inden han pådrog sig endnu en hjernerystelse. Alligevel deltog han i sæsonens sidste kamp imod Cowboys i playoff, dog uden at være sig selv. Efter hans to skadeplaget sæsoner valgte Eagles i marts, 2010 at fristille Westbrook.
San Francisco 49ers (2010-)
49ers backup running back, Glen Coffee valgte pludseligt i august måned at stoppe karrieren efter kun et år i NFL. Dermed stod 49ers og manglede en running back til at hjælpe Frank Gore. Valget faldt på Brian Westbrook som underskrev en et årig aftale med 49ers.
Den første halvdel af sæsonen så Brian Westbrook næsten slet ikke banen, men da Frank Gore blev skadet for sæsonen mod Arizona Cardinals var det Westbrook's tur til at tage over. Westbrook kunne dog intet gøre ved 49ers dårlige sæson som gjorde man sluttede bag både St. Louis Rams og Seattle Seahawks i NFC West.
Brian Westbrook løb for 340 yards og fire touchdowns på 77 løb for San Francisco 49ers.