I draften spillede Barry Sanders størrelse igen ind. Han gled ned som nummer tre, og Detroit Lions ledelse ønskede også at forbigå ham, fordi de ikke mente, at hans krop kunne holde til NFL. Men Detroit træner Wayne Fontes insisterede på, at Lions skulle drafte Sanders.
Allerede i sin rookie-sæson gjorde Barry Sanders alt tvivl til skamme. Sanders var så hurtig, at han sjældent blev ramt hårdt, og hans ben var så stærke, at han ikke kunne bremses med armtacklinger. Desuden havde han arbejdet stenhårdt i vægtlokalet, så hans vægt var kommet op på 91 kilo.
Første gang Barry Sanders løb bolden i NFL, zigzaggede han 18 yards frem ad banen. Fjerde gang han rørte den, scorede han touchdown, og storspillet fortsatte hele sæsonen. I 16 kampe løb han for 1470 yards, greb bolde for 282, scorede 14 touchdowns og sluttede af med at vinde prisen for rookie of the year. Alligevel var Barry Sanders ydmyg. I den sidste kamp i sæsonen forlod Sanders banen på trods af, at han kun manglede 10 yards for at have løbet for flest yards i sæsonen. Men Sanders synes, at det ville være usportsligt at spille videre, når Detroit allerede førte stort.
Barry Sanders spektakulære løbestil og beskedne væsen gjorde ham hurtigt til den store publikumsfavorit i Detroit. Og næsten ene mand forvandlede han et gennemsnitligt Detroit Lions til et slutspilshold. I både 1991, 1993, 1994, 1995 og 1997 førte Barry Sanders Detroit til playoffs. Men kun i 1991 formåede Sanders og Lions at vinde en slutspilskamp, hvilket stadig er eneste playoff-sejr for Detroit siden 1957. I alle sine 10 sæsoner på nær 1993 opnåede Barry Sanders mere end 1500 scrimage yards, og i samtlige sæsoner blev han valgt til Pro Bowl.
I 1997 brød Sanders den magiske 2000 yards grænse, da han i en alder af 29 år løb for 2053 yards med et gennemsnit på 6,1 yards per løb. Præstationen sikrede Sanders sin eneste MVP-titel.
Året efter stoppede Barry Sanders brat sin karriere på trods af en god sæson og en lukrativ langvarig kontrakt.
I sine 10 år løb Barry Sanders for 15.269 yards, hvilket er tredje mest nogensinde. I sin karriere opretholdt Sanders et utroligt gennemsnit på 5 yards pr. carry, greb bolde for 2.921 yards og scorede 109 touchdowns.